日本医薬品添加剤協会 |
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和名 メタノール 英文名 Methanol CAS 67-56-1 (link to ChemIDplus) 別名 メチルアルコール，カルビノール，Methyl Alcohol，Carbinol，Columbian spirit Methylated spirit(s)，Methyl hydroxide，Monohydroxymethane，Pyroxylic spirit，Wood alcohol，Wood naphtha，Wood spirit 収載公定書 薬添規(JPE2018)， USP/NF(28/22) 用途 溶剤，溶解補助剤 JECFA) 残留メタノール量を深刻な毒性を示さない程度にするために，メタノールの使用はGMPによって規制するべきである。 ■単回投与毒性 (link to ChemIDplus)
最小致死量
吸入毒性
雌性白色ラット（n=8）に99.8%メタノールを16mL/kgまで単回経口投与した。投与後24時間のLD50は12.25mL/kgであった。メタノール中毒の臨床症状は，酩酊徴候から歩行障害，呼吸抑制，昏睡へと進展し，投与翌日以降に心肺不全で死亡した。胃粘膜の剖検および病理組織学的検査では血管拡張を伴うび慢性の鬱血がみられたが，肉眼的には出血および潰瘍は認められなかった。14) (Youssef et al., 1992) アカゲザルにメタノールを単回経口投与した結果，最小致死用量は2-3g/kgであった。毒性症状はヒトと類似していた。最初に軽度の中枢抑制が1-2時間発現し，その後約12時間は症状に変化がみられないまま衰弱が進行し，昏睡となり，約20-30時間後に死亡した。致死量投与群では24時間以内に全例（n=4）が重篤なアシドーシスになった。2例では瞳孔散大，瞳孔反射消失および網膜変化を含んだヒトで観察されるメタノール弱視の特徴的な症状が観察された。また，1例では視神経円板充血と網膜浮腫が認められた。8) (Gilger et al., 1955) ■反復投与毒性 (link to TOXLINE) マウス マウスを48000ppmのメタノールに1日3.5-4時間，総暴露時間が24時間になるまで暴露した。動物は昏迷状態にあるものの，死亡例はみられなかった。一方，54時間，54000ppm暴露時では，昏睡に陥った。17)(Pavlenko, 1972) B6C3F1マウス（雌雄各n=30）を10，100，1000ppmのメタノールに12ヵ月間暴露した。無毒性量は100ppｍであった。1000ppm群の雄（暴露開始6ヵ月後）および雌（暴露開始9ヵ月後）で体重増加がみられた。また，体重増加に伴う雌雄の肝細胞脂肪変性の発生率とその程度がより顕著であった。臨床検査ではメタノールに起因する変化はみられなかった。19) (Katoh, 1989) ラット 雌雄SDラットを500，2000，5000ppmのメタノールに1日5時間，週5日，4週間暴露した。上気道刺激性に起因すると考えられる眼脂および鼻汁の増加が認められたが，臓器重量，体重，病理組織学的検査，眼科学的検査ではメタノール暴露に起因した変化はみられなかった。15) (Andrews et al., 1987) 雄性SDラットを200，2000，10000ppmのメタノールに1日6時間，週5日，6週間暴露し，肺組織の変化について検査した。何れの用量においても肺の変化を示唆する所見はみられなかった。16) (White et al., 1983) ラットを0.022mg/Lのメタノールに1日4時間，6ヵ月間暴露すると同時に，0.7mg/kgのメタノールを連日経口投与した。その結果，血液像，酸化-還元プロセス，肝機能に変化がみられた。17) (Pavlenko, 1972) 2.2.4 F344ラット（雌雄各n=20）を10，100，1000ppmのメタノールに12ヵ月間暴露した。無毒性量は100ppｍであった。1000ppm群の雌雄ラットでわずかな体重増加抑制，雌ラットの肝臓および脾臓の相対重量の増加がみられた。臨床検査ではメタノールに起因する変化はみられなかった。18) (NEDO, 1987) イヌ 雄性イヌ（n=2）を10000ppmのメタノールに8時間毎に約3分間，連日100日暴露した。しかし，一般状態に変化はみられず，眼毒性も認められなかった。20) (Sayers et al., 1944) サル 雌雄カニクイザル（雌雄各n=3）を650，2600，6500ppmのメタノールに1日6時間，週5日，4週間暴露したが，上気道刺激性による症状変化はみられなかった。理組織学的検査あるいは眼科学的検査でによっても眼に変化はみられなかった。15) (Andrews et al., 1987) 雌性カニクイザル（n=8）を13，130，1300mg/mm3のメタノールに1日22時間，最高29ヵ月間暴露した。神経系において反応性アストログリアの過形成がみられたが，体重，血液学的検査，病理組織学的検査では用量依存性のある変化はみられなかった。反応性アストログリアの過形成は暴露濃度，暴露時間と相関しておらず，また可逆性の変化であった。21) (NEDO, 1987) ■遺伝毒性 (link to CCRIS), (link to GENE-TOX) 突然変異試験 メタノールの遺伝毒性をサルモネラ5菌株（TA98，TA100，TA1535，TA1537，TA1538）を用いたエームス試験により評価した。代謝活性化の有無に関わらず遺伝毒性は陰性であった。22) (Simmon et al., 1977) 染色体異常試験 CHL細胞をメタノール0.1%で8日間処理したが，姉妹染色体交換は認められなかった。23) (Obe et al., 1977) 小核試験 マウスに800，4000ppmのメタノールを5日間暴露したが，血球での小核発現率の増加はみられなかった。また，肺細胞の姉妹染色体交換，染色体異常，小核，および精母細胞のシナプトネマ構造異常の増加もみられなかった。24) (Campbell et al., 1991) マウスにメタノールを１g/kg経口投与した結果，染色体異常（特に異数性，姉妹染色体交換）および小核を有した多染性赤血球の増加が認められた。25) (Pereira et al., 1982) ■がん原性 マウス 8週齢の雌性マウス4系統（BALB/c，Sencar，CD-1，Swiss，各n=20）の除毛した背部にメタノール0.025mLを週2回，50週間塗布したが，皮膚での腫瘍が1例に認められたのみであった。26) (Lijinsky et al., 1991) ■生殖発生毒性 (link to DART) マウス CD-1マウス妊娠6-15日に1000，2000，5000，7500，10000，15000ppmのメタノールを1日7時間暴露した。5000ppm以上の暴露では，外脳症および口蓋裂の発生率が増加した。胎仔吸収を含んだ胚/胎仔の死亡は7500ｐｐｍ以上，胎仔重量の減少は1000ｐｐｍ以上でみられた。頚椎の用量相関的な増加は2000ｐｐｍ以上でみられた。母動物に対する無毒性量は7500ppm，発生毒性に対する無毒性量は1000ｐｐｍであった。32) (Rogers et al., 1993) CD-1マウス妊娠7-9日（神経胚形成期）に15000ppmのメタノールを1日6時間暴露した。その結果，妊娠17日の胎仔において頭部神経管領域の欠損が認められた。頭蓋および顔面の骨格における多数の骨の減退あるいは欠損に関連した閉鎖不全（主に脳脱症），および眼球異常（早期眼瞼開裂，白内障，網膜襞）が胎仔の15%でみられた。33) (Bolon et al., 1994) ラット SDラットを200，2000，10000ppmのメタノールに1日8時間，週5日暴露した。200ppmへの2および6週間暴露，2000ppmへの6週間暴露により循環血中のフリーテストステロンの有意な減少がみられた。10000ppmへの6週間暴露では黄体形成ホルモンの有意な変化がみられた。なお，卵胞刺激ホルモンへの影響は何れの群においてもみられなかった。27) (Cameron et al., 1984) SDラットを200ppmのメタノールに1日6時間，1日あるいは1週間暴露した。1日暴露ではテストステロンの有意な減少がみられたが，1週間暴露では影響がみられなかった。28) (Cameron et al., 1985) 妊娠SDラットを用いて評価した。妊娠1-19日に5000，10000ppm，あるいは妊娠7-15日に20000ppmのメタノールを1日7時間暴露した。胎仔重量の減少と催奇形性の増加に用量相関がみられた。20000ppm暴露では，痕跡状過剰肋骨および膀胱あるいは心血管欠損がみられた。29)） (Nelson et al., 1985) Long-Evansラット妊娠10日にメタノールを1.3，2.6，5.2mL/kg単回経口投与した。その結果，出生仔の体重減少，精巣停留，眼球異常（眼球突出，眼球欠損）等の用量相関を伴った催奇形性がみられた。母動物への影響は最高用量群での体重減少のみであった。30) (Youssef et al., 1991) SDラット妊娠7-17日に200，1000，5000ppmのメタノールを1日22時間暴露した。母動物に毒性がみられた5000ppm暴露では，病理組織学的異常はみられないものの出生仔の脳，甲状腺，胸腺重量の有意な減少が認められた。胎仔に対する無毒性量は1000ppmであった。18), 19) (NEDO, 1987; Katoh, 1989) Long-Evansラット妊娠7-19日に15000ppmのメタノールを1日7時間暴露した。その結果，妊娠8-10日の母動物および1-3日齢の出生仔の体重減少がみられた。しかし，出生仔の自発運動量，感覚機能試験，T-迷図，回避学習試験，生殖能には影響が認められなかった。31) (Stanton et al., 1995) In vitro（胚培養） CD-1マウスの全胚では0-8mg/mL，SDラットの全胚では0-16mg/mLのメタノール存在下で24時間培養した。ラット胚ではメタノール暴露後24時間さらに培養した。両胚で体節数，頭長，発育スコアーの用量相関的な低下がみられた。34) (Andrews et al., 1995) CD-1マウス胚の口蓋を0-20mg/mLのメタノール存在下で6，12，24，96時間無血清培養した。暴露濃度あるいは暴露時間に相関して正中上皮の完全消あるいは口蓋裂の状態が増加した。総蛋白量に影響を及ぼさない濃度のメタノール暴露においても，DNA量の減少はみられた。35) (Abbott et al., 1994) ■局所刺激性 ウサギ ニュージーランドホワイト種ウサギを用いてOECD試験ガイドラインに準じ眼粘膜刺激性試験を行った。結膜嚢下部にメタノール0.1mLを適用後1，4，24，48，72時間に，ドレイズスコアーにより結膜炎，結膜水腫，虹彩炎，角膜混濁の平均スコアーを算出し，メタノールの眼粘膜刺激性を評価した。その結果，メタノールが結膜炎を引き起こすことが明らかとなった。36) (Jacobs, 1990)。 ■その他の毒性 46.6ppmのメタノールに6ヵ月間暴露したウサギの網膜光受容細胞とミュラー線維で超微細構造の変化がみられた。37) (Vendilo et al., 1971) F344ラットをメタノール10000ppmに6時間暴露した。その24時間後に四塩化炭素0.075mL/Kg経口投与し，四塩化炭素投与後0.5，1，1.5，2，3，7，15，30，61日に肝毒性を評価した。メタノールを暴露しない場合の四塩化炭素の肝毒性は0.5-1日で最も顕著で，病理組織学的には微小な小葉中心性壊死および軽度の小葉中心性退行性変化であった。この変化は3日には回復した。メタノールを暴露した場合，肝毒性は1-1.5日で最も顕著で，中等度の小葉中心性壊死と中等度ないしは顕著な退行性変化がみられた。7日には主に慢性炎症と小葉中心性の線維化がみられ，30日に回復した。1-1.5日のAST，ALTは，メタノール暴露群では四塩化炭素単独群の113-166倍の高値を示し，7-15日まで有意に高いものであった。38) (Simmons et al., 1995) ■ヒトにおける知見 (link to HSDB) 誤用 純メタノール60-600ｍLを服用した28人は急性代謝性アシドーシス，重篤な視覚障害，急性膵炎等の急性メタノール中毒のために8-36時間以内に入院し，入院後72時間以内に4人が死亡した。回復した24人中16人は後遺症がみられなかったが，6人は両側性視覚障害がみられ，2人は視覚障害のほかに言語障害がみられた。39), 40) (Dethlefs et al., 1978; Naraqi et al., 1979) 経皮的にメタノールを吸収した小児48人のうち30人に重篤な呼吸抑制がみられ，14人は昏睡に陥った。11人は発作に襲われ，7人は無尿あるいは重篤な乏尿を示し，12人が死亡した。41) (Giminez et al., 1968) メタノールを飲用した男性は，頭痛，意識障害，頚部硬直，瞳孔拡張，乳頭水腫，腹痛，嘔吐，重篤な代謝性アシドーシスを呈した。飲用後2日に腹膜透析および炭酸水素ナトリウム療法を行った。飲用後3日のCT検査では両側果核および大脳皮質の壊死・出血がみられ，22日の検査ではさらに変化は拡大した。42) (Hsieh et al., 1992) ■引用文献 1) Kimura ET, Ebert DM, Dodge PW. 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